フォロワーの皆様、ご無沙汰しております。
昨晩は何故か寝付けず、ふと思い立って4時頃からこのツイートを書いていました。
今更ですが、私の｢一方通行ツイート｣という無作法スタイルについては何卒ご容赦くださいwww
posted at 08:40:20
| Stats | Twitter歴 1,514日（2019/01/30より） |
ツイート数 43,763（28.9件/日） |
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2023年01月22日(日)79 tweetssource
さて、SNS上は、多数の支持者を持つ複数の専門/非専門のオピニオン・リーダーらの発信にあふれています。
しかしこれまでの所、SNSは衆知を集めて議論を深化させる方向へは、全く機能していないように見えます。
posted at 08:40:21
一方で、表層的・感情的な議論や異なる意見への侮蔑的コメントの応酬が、人々の分断と衝突を誘発しています。
いわゆる専門家に対する社会の信頼も、かつてないほど失墜したように思います。
posted at 08:40:21
改めて強調しておきたいのですが、私には◯◯派というようなスタイルはありません。
プロフィールのとおり只の、｢権威を嫌う孤独な無名内科医｣に過ぎません。
自分自身が現在持っている考え自体も、誤りに陥る罠なのだと思っています。
posted at 08:40:21
我々は目の前に提示されるデータから、真実のみを予断を持たずに論考すべきです。
少なくとも、私自身はそうであるよう努めたいと思います。
posted at 08:40:22
同志諸君、我々は断固として永久的に、個人崇拝を廃止しなければならない。
（ニキータ・フルシチョフ）
posted at 08:40:22
私達は何よりも哲学者であること、
言い換えれば、作り話ではなく事実を尊重する人間であることを望みたい。
（キケロ）
posted at 08:40:22
10歳にして菓子に動かされ、20歳にしては恋人に、30歳にして快楽に、
40歳にしては野心に、50歳にしては貪欲に動かされる。
いつになったら人間はただ知性のみを追って進むようになるのであろうか。
（ゲーテ）
posted at 08:40:22
本日もツイートのみで失礼します 。
目次から。
それぞれについては、この後にスレッド形式でツイートします。
1) コロナの｢2類相当｣から｢5類｣への引き下げについて
2) コロナワクチンのADEおよび抗原原罪の可能性について
posted at 08:40:57
3) 入院例に限ればデルタ株とオミクロン株感染例の予後は同等、病原性減弱にはORF8が関連している可能性
4) 抗ウイルス薬に対する耐性について
5) SARS-CoV-2は脳を含む各種臓器に長期感染しうる
6) SARS-CoV-2のパンデミックは全世界で超過死亡を増加させた
posted at 08:40:57
●コロナの｢2類相当｣から｢5類｣への引き下げについて
→この引き下げについては、私自身は｢まずない｣と予想していたので驚きました。
｢危険な変異株が流行すれば先送り｣という条件つきですが、岸田首相は5月連休前後に5類とする方針を表明。
posted at 08:43:50
これは現在の日本の感染者数、死亡者数増加の中での決定ですので、もう余程の事がないかぎり、その方向へと進むのでしょう。
5類になれば、｢都道府県知事の入院勧告や指示、感染者や濃厚接触者への自宅療養・待機要請｣は法的にできなくなります。
https://medical-tribune.co.jp/news/2023/0121555344/… https://pic.twitter.com/QaYnFBAmby
posted at 08:43:50
→しかし、たとえ法的に5類になったとしても、医療機関で行われる対策が大きく変わる事はないはずです。
コロナ確定患者を他の患者と同じ一般病床に入院させる事、N95などのPPEなしにコロナ患者の診療を行う事ができないのは、決して法律上の問題ではありません。
posted at 08:43:51
5類になったからという理由で、コロナ疑い患者もインフルエンザや他の発熱患者と同じ外来待合室でどうぞというわけにもいきません。
｢待合室の確保｣、｢院内での患者の導線｣を考えると、物理的にコロナ疑い患者の診療が不可能な施設は多数あるはずです。
posted at 08:43:51
したがって、5類にすればすべての医療機関で受け入れが可能になるはずだというのは、理論的には｢全くの幻想｣です。
posted at 08:43:51
→一般病棟や高齢者施設等でアウブレイクを起こす桁違いの感染力は、現在でも現場の脅威ですが、これも5類にすればウイルスの性質が変わって脅威がなくなるわけではありません。
posted at 08:43:52
一方で、5類引き下げにより医療機関への補助金が打ち切られれば、コロナ患者用の専用病棟(空床)確保を常に行えるほど、経営上の余力のある医療機関など皆無です。
posted at 08:43:52
つまり、コロナが重症化した場合の入院受け入れ可能な病床数は大幅に減少する事になります。
これはほぼ確実に起こる、というのが最大の懸念事項かと。
posted at 08:43:53
→今後、入院が必要な患者の急増や変異株出現など、状況を一変させる事態が発生した場合は、政府は運用変更を余儀なくされるでしょう。
そして、当然、政府も｢そのつもりでいる｣のだと思います。
posted at 08:43:53
ただし、懸念すべき問題は、｢COVID-19のこれまでの状況変化はすべてすさまじい速度で起こってきた｣という事実です。
日本のこれまでの政策決定の速度感では、これにとても対応できるようには私には思えないのです。
posted at 08:43:53
私たちはいつも直線的に物事を考える癖がある。（略）
いまの世界の動きから突如にして変貌していくとか、その都度世界が変化を続けていくといったふうに考えたりしないものだ。
しかし、実際の世界はそういうふうに動いているのではないか。
（ルートヴィヒ・ウィトゲンシュタイン）
posted at 08:43:54
見るべき場所を見ないから、
それで大切なものをすべて見落とすのさ。
（コナン・ドイル）
posted at 08:43:54
●コロナワクチンのADEおよび抗原原罪の可能性について
このトピックの前に・・・・
私は｢mRNAワクチンの安全性、特に年単位の長期的安全性、反復投与における安全性については未決着である｣という立場です。
posted at 08:48:03
しかし同時に、｢短期的スパンにおけるワクチン接種によるCOVID-19の重症化阻止効果｣については｢有効であるとすでに決着がついている｣という立場でもあります。
posted at 08:48:03
一方で、感染阻止効果については、｢中和抗体の持続期間の短さ、変異株の出現速度の速さからワクチン戦略の限界はすでに見えた｣という立場。
その他の要素も考慮した結論として、私自身はワクチン接種を5回終了しています。
posted at 08:48:03
→ワクチン接種によるADE(抗体依存性感染増強)の可能性
まだプレプリントですが、｢ワクチン接種回数が多いほど、オミクロン株への罹患リスクが高かった｣という報告がでています。
論文の主題は2価ワクチンの効果の検討ですが、主題よりもこの結果にインパクトがあるので取り上げました。
posted at 08:48:04
discussion内では交絡因子の可能性に言及しながらも、同様の現象は他の複数の報告でも確認されていると記載。
さりげなくADEの可能性を強調しているように読めます。
Effectiveness of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Bivalent Vaccine
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.12.17.22283625v1…
posted at 08:48:04
グラフを貼り付けます。
ワクチン接種回数が0, 1, 2, 3, 4回以上とワクチン接種回数が多い群ほど、感染率が高くなっています。 https://pic.twitter.com/pIe67Me1nN
posted at 08:48:05
→コロナワクチン接種に｢抗原原罪｣現象が起こっている可能性
「抗原原罪」を簡単に説明すると、｢新たな抗原のチャレンジを受けても、もしその抗原のある部分に対する抗体をすでに保有している場合には、その抗体産生が迅速に誘導されてしまい、
posted at 08:48:05
新たな抗原の特異的な部分に対する抗体産生が低下してしまう現象｣です。つまり、｢すでにいくらかでも反応する免疫があれば、そちらの方でなんとかしてしまって、なるべく新たな免疫記憶を起こさない｣、ような省エネ的なメカニズムが免疫機構にはあるという事です。
posted at 08:48:06
これの何が問題なのかというと、変異株に対応すべく2価ワクチンを接種しても｢共通抗原部分が多いために変異部分に対する十分な中和抗体が誘導されない｣という壁にぶち当たることを意味します。
posted at 08:48:06
最近出た、NEJMにこれを指摘する論説が掲載されました。
論説内では"imprinting"という用語を使用していますが、説明内容は抗原原罪(original antigenetic sin)そのものです。
Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2215780…
posted at 08:48:07
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・1価ワクチンと2価ワクチンでは、booster接種後の変異株に対する中和抗体価に有意差がなかったという報告が2つ出ている。
・そのうちの1つは細胞性免疫も評価しており、これも両者のワクチン間で差はなかった。
posted at 08:48:07
・数か月で効果が消失してしまう感染阻止効果を得るために、健康な若年者を対象にmRNAワクチンを接種するのはやめるべきだと思う。
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posted at 08:48:08
→一方で2価ワクチンによるbooster接種が入院や死亡などの重症化をさらに阻止するという結果も出ています。
感染阻止効果と重症化阻止効果では、主体となる免疫機構やその減衰の動態が異なる事は、1価ワクチンでの検討で既知の事項です。
posted at 08:48:08
したがって、｢2価ワクチンではADEや抗原原罪現象が起こるが、重症化阻止効果は存在する｣と仮定しても、免疫学的にはなんら矛盾はありません。
この検討はboosterの有無で比較しているだけであり、1価ワクチンbooster vs 2価ワクチンboosterについては検討されていない点も要注意です。
posted at 08:48:09
抗原原罪現象が真実なら、1価ワクチンのboosterでも同様の効果が得られる可能性があるという事になります。
posted at 08:48:09
Early Estimates of Bivalent mRNA Vaccine Effectiveness in Preventing COVID-19–Associated Hospitalization Among Immunocompetent Adults Aged ≥65 Years — IVY Network, 18 States, September 8–November 30, 2022
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm715152e2.htm…
posted at 08:48:09
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・65歳以上の免疫正常成人798例(症例381例、対照417例)について検討。年齢の中央値は76歳。
・test-negative designでワクチン効果を検証。
・入院予防効果のVEは、2価ワクチンboosterはワクチン未接種者と比較すると84%、1価ワクチン2回以上接種者と比較しても73%だった。
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posted at 08:48:10
●抗ウイルス薬に対する耐性について
ワクチンの限界が見えてきた現時点では、抗ウイルス薬の開発が次の期待にならざるを得ません。
実際、HCVやHIVは発見から30-40年が経過しても、ワクチン開発には成功していません。
posted at 08:49:15
しかし、有効な抗ウイルス薬の開発により、HCVは2-3か月で根治可能となり、HIVも慢性疾患に位置付けられ致死性の疾患ではなくなっています。
posted at 08:49:16
→SARS-CoV-2については、現在、パキロビッド(nirmatrelvir)、ゾコーバ(ensitrelvir)、ラゲブリオ(molnupiravir)の3種の抗ウイルス薬が使用可能になっています。
うち、パキロビッドとゾコーバはプロテアーゼ阻害薬であり、同じ部位を標的とした抗ウイルス薬です。
posted at 08:49:16
最近、サイエンスに、試験管内で誘導したパキロビッド耐性ウイルスの一部は、ゾコーバ耐性に加えて、開発中のプロテアーゼ阻害薬であるGC376にも同時に耐性化していたという交叉耐性の報告が出ました。
posted at 08:49:16
COVID-19は他者への感染伝播可能期間が限られているため、実際に投与患者の体内で耐性ウイルスが誘導され、それが拡大していくかどうかは検証が必要です。
しかし、今後の抗ウイルス薬による治療戦略にも暗雲が漂ってきた感ありです。
posted at 08:49:17
SARS-CoV-2 3CLpro mutations selected in a VSV-based system confer resistance to nirmatrelvir, ensitrelvir, and GC376
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq7360…
posted at 08:49:17
●入院例に限ればデルタ株とオミクロン株感染例の予後は同等、病原性減弱にはORF8が関連している可能性
posted at 08:57:13
オミクロン株が本当に弱毒化しているのかどうかについては、ワクチン接種、既感染免疫、抗ウイルス薬、マスクなどの感染対策、気温、医療逼迫の度合い、診療する医師の練度上昇、など交絡因子が多すぎるので、死亡率等の数字のみで病原性が低下していると解釈するのは早計で危険であると思っています。
posted at 08:57:13
特にワクチン接種という交絡因子は、ワクチン免疫が経時的かつ急速に減少する可能性を考えると、ある時点でまた死亡率が増加に転じる可能性も念頭に置くべきかと。
posted at 08:57:14
→ワクチン接種者ではデルタ株とオミクロン株感染入院患者の重症化率は同等という報告が出ました。
重症化は｢人工呼吸器管理あるいは死亡｣で定義しています。
ただし、母集団は米国の非軽症入院患者であり、感染者全例ではありません。
posted at 08:57:14
オミクロン株感染者の入院率は恐らく低下しているはずなので、感染者全体としての重症化率は低下している事にはなりそうです。
Impact of SARS-CoV-2 variants on inpatient clinical outcome
https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciac957/6931752…
posted at 08:57:15
図で、上は｢ワクチン未接種かつ感染歴なし｣、下は｢ワクチン接種歴 or 感染歴あり｣の重症化しなかった割合の経時推移です。
全く免疫のない｢ワクチン未接種かつ感染歴なし｣の集団では、オミクロン株の病原性は武漢株と同等で、デルタ株やアルファ株よりは弱いです。
posted at 08:57:15
一方で、ワクチン接種歴などで一定の免疫がある群では、オミクロン株の重症化率はデルタ株と同等という意外な結果。
つまり入院適応の重症度に限れば、オミクロン株とデルタ株の予後は全く変わっていないという事になります。 https://pic.twitter.com/QachJ66uYi
posted at 08:57:16
→オミクロン株の弱毒化はspike proteinの変異だけではなく、nsp6変異も加わった事が原因という病原性の本態に迫った報告も出ています。
ネイチャー論文です。
武漢株を骨格として、オミクロン株BA.1のS geneや他の遺伝子部位を置換して、マウスへの病原性を評価。
posted at 08:57:16
結果はオミクロン株は明らかに弱毒化しているが、S geneの変異のみでは説明がつかず、これにnsp6遺伝子も関与していたというものでした。
ただしマウスの生存曲線を見ると、有意差は消失していますが、S gene+ nsp 6 geneだけでは弱毒化の理由は完全には説明できないように見えます。
posted at 08:57:17
他の遺伝子も関連していそうです。
中和抗体からの免疫逃避に関与しているのはS geneのみですので、この結果は変異によりnsp 6などに変異が入れば、オミクロン株の病原性が増強する可能性がある事を示唆しています。
posted at 08:57:17
ただし、これはマウスを用いた実験ですので、ヒトでも同様であると結論づけるのは慎重であるべきです。
Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05697-2…
posted at 08:57:18
マウス感染モデルの生存曲線。
青が武漢株、紫が武漢株のS geneをBA.1に置換したもの、赤がBA.1感染を示しています。
S geneの変異のみではオミクロン株の病原性低下が説明できない事を示しています。 https://pic.twitter.com/lI73TFyeKY
posted at 08:57:18
→SARS-CoV-2の病原性にはorf8のコードする蛋白(ORF8)が関連しているという報告も出ています。
これもネイチャー論文。
私の理解力を超えており、難しいのですが、大体こんな感じかと。
SARS-CoV-2 mimics a host protein to bypass defences
https://www.nature.com/articles/d41586-022-02930-2…
posted at 08:57:19
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・SARS-CoV-2のORF8は宿主細胞の核内で検出できる
・ORF8は宿主DNAの翻訳を調節するヒストン蛋白と同じARKSAP配列を持っている
・ORF8はヒストン蛋白と競合する形でKAT2Aなどによるヒストン蛋白の修飾を阻害
・これにより発現される蛋白質調節が阻害され正常な免疫応答を妨げる。
---
posted at 08:57:20
→ORF8と病原性低下との関連は2020年にも一度報告されています。
パンデミック初期にゲノムのORF8領域の382塩基が欠失した変異体（Δ382)がシンガポールなどの国々で検出されていましたが、2020年3月には消失しています。
posted at 08:57:20
下記の報告は、Δ382の病原性が著明に低下していたというものです。
Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response: an observational cohort study
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31757-8/fulltext…
posted at 08:57:20
-----
・1月22日から3月21日までに278例のPCR確定例を対象に、Δ382変異のスクリーニングを実施し、131人が試験に登録された。
posted at 08:57:21
・酸素を要する低酸素症への進展はΔ382変異群0%(0/29)、野生株28%(26/92)だった。10例は両者の混合感染だった。
年齢と併存疾患で調整しても、変異株感染は野生株感染と比較して、有意に低酸素症への進展が少なかった（aOR 0.07, 0.00-0.48)。
----
posted at 08:57:21
●SARS-CoV-2は脳を含む各種臓器に長期感染しうる
SARS-CoV-2は1) ACE2とTMPRSS2を介した感染、2) ACE2とカテプシンLを介した感染、3) furinとNPR1を介した感染など複数の感染経路があり、当初よりもより多くの細胞に感染する事が可能である事が分かっています。
posted at 08:59:07
→44例のCOVID-19による死亡例の剖検例の解析結果です。
うち11例については脳についても検討。全例がワクチン未接種例。
結果は感染初期の死亡例において、すでに脳でのウイルス増殖がある事を確認。
発症230日後の死亡例でも脳を含む全身の臓器でウイルス増殖がある事が確認されています。
posted at 08:59:07
しかし興味深いのは、気道以外では免疫応答による炎症所見は見られず、ウイルスによる細胞障害も認めていなかったという事実です。
posted at 08:59:08
病態についての謎はさらに深まったと言えますが、本感染症が単なる呼吸器感染症ではなく、全身感染症である事。
そして、それは長期持続(潜伏?)感染となりうる事が分かったという点が重要なポイントかと思います。
Long COVIDの病態解明につながる知見かもしれません。
posted at 08:59:08
SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05542-y…
posted at 08:59:08
●SARS-CoV-2のパンデミックは全世界で超過死亡を増加させた
オミクロン株の病原性がどの程度かについては、未決着事項としてもまあ良いでしょう。
しかし、それ以前の株については｢季節性インフルエンザとは比較にならない｣という決着でもう良いのではないかと思っています。
posted at 09:01:41
そうでなければ、2020-2021年に世界各地で起こった平均寿命の短縮と、超過死亡の増加を説明する事ができません。
posted at 09:01:42
→世界各国で見られた平均寿命の短縮について。
2020年より欧米諸国の平均寿命は男女ともに短縮。
日本は2020年は持ちこたえましたが、2021年にはやはり短縮しています。
平均寿命の国際比較
https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/life/life21/dl/life18-04.pdf… https://pic.twitter.com/8pooHK7Fv2
posted at 09:01:42
もっとも短縮が大きかったのは米国です。
これは1996年以来の短さであり、順調に延伸してきた平均寿命が一気に25年分巻き戻された事になります。
posted at 09:01:43
2009年の新型インフルエンザのパンデミックすら、グラフで見る限り平均寿命には全く影響を与えていません。
ましてや、コロナと季節性インフルエンザが同等であるという議論はナンセンスであるように思えます。
posted at 09:01:43
American life expectancy dropped to from 77.0 years in 2020 to 76.1 in 2021
https://www.dailymail.co.uk/health/article-11162413/American-life-expectancy-dropped-76-1-years-2021-LOWEST-1996.html… https://pic.twitter.com/ZEI17EmPQe
posted at 09:01:44
→2020-2021年の2年間は全世界で超過死亡が見られています。
これもネイチャー論文。
超過死亡数が最も多いのは米国ですが、超過死亡で疾患のインパクトを論じる場合には、その国の人口規模や年齢構成で補正する必要があります。
posted at 09:01:44
この解析では、実際の死亡数が予測死亡数を上回った割合を｢%｣で表示したP scoreを用いて国際比較を行っています。
これにより、各国の人口規模と年齢構成を含めた各種要因をある程度、考慮した指標となりうると。
結果は超過死亡が増加した順にペルー97%、エクアドル51%、ボリビア49%。
posted at 09:01:45
超過死亡数1位の米国のP scoreは25位以下だったという結果でした。
2年間で1483万人の超過死亡が認められ、この超過死亡数は報告COVID-19死亡報告数の2.74倍だったと。
見逃されている関連死亡や医療逼迫による他疾患による死亡の増加がかなりあった可能性を示唆しています。
posted at 09:01:45
日本はP scoreで評価すると超過死亡が極めて少なく、ここまでは非常にうまく乗り切ってきたと総括できそうです。
｢ワクチン接種の薬害によりコロナよりも多くの超過死亡が出ているのでは｣という疑問への回答にもなりそうです。
posted at 09:01:46
The WHO estimates of excess mortality associated with the COVID-19 pandemic
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05522-2… https://pic.twitter.com/RKjAwOYWpt
posted at 09:01:46
